法布瑞氏症的病因

1. 法布瑞氏症的病因

法布瑞氏症(Fabry Disease)是一种罕见的遗传疾病，它与粘多醣症、高雪氏症等疾病同属「溶小体储积症」。溶小体如同人体细胞的垃圾场，在正常状况下，溶小体含有多种酵素，可将蛋白质、粘多醣、醣脂质等物质消化分解成小分子，提供细胞回收再利用。法布瑞氏症则是由于缺少了一种溶小体酵素---A型阿法半乳糖甘酶(α-galatosidase A；简称α-Gal A)，使得醣脂质，特别是globotriaosylceramide(简称GL-3)无法进行分解，于是堆积在全身许多细胞的溶小体内，包括：肾丝球与肾小管的上皮细胞；心肌细胞与瓣膜纤维细胞；背根神经节的神经元与自主神经系统；角膜上皮细胞；血管内皮、外皮、平滑肌细胞，最终引发各个器官的病变。 法布瑞氏症的基因位于X染色体上，通常男性的病况较女性来得严重，在美国约有4万分之一的男性罹患此疾病。临床症状通常在儿童与青少年期开始出现，典型的患者会出现肢体末端间歇性的疼痛、皮肤上呈现暗红色斑点且多半分布于下腹部到大腿之间。到了成年之后，出现进行性的肾脏、心血管及脑血管病变，成为威胁生命的主因。 这种疼痛常有烧灼般的特性，当肢体疼痛来袭时，有些患者甚至痛到掉泪、呻吟、在床上翻滚，甚至用冲冷水来减缓疼痛。他们很可能因为疼痛而严重影响生活品质，甚至面临休学、放弃工作的窘境。此病在早期很难被诊断出来，因此常被外人误认为装病而饱受委屈。除此，长期生活在不知名的疼痛恐惧中，也较容易有忧郁倾向。 法布瑞氏症在过去仅能采取症状治疗，随着基因工程技术的进步，使酵素替代疗法成功的运用在法布瑞氏症的治疗上。它不仅止于改善症状，更象征着可进一步延长寿命与提高生活品质。法布瑞氏症的患者若能及早诊断，并依照医师指示接受治疗，相信只要有心经营生活，生命必然充满着活力与希望。 法布瑞氏症(Fabry Disease)是一种罕见的遗传疾病，它与粘多醣症、高雪氏症等疾病同属「溶小体储积症」。溶小体如同人体细胞的垃圾场，在正常状况下，溶小体含有多种酵素，可将蛋白质、粘多醣、醣脂质等物质消化分解成小分子，提供细胞回收再利用。法布瑞氏症则是由于缺少了一种溶小体酵素---A型阿法半乳糖甘酶(α-galatosidase A；简称α-Gal A)，使得醣脂质，特别是globotriaosylceramide(简称GL-3)无法进行分解，于是堆积在全身许多细胞的溶小体内，包括：肾丝球与肾小管的上皮细胞；心肌细胞与瓣膜纤维细胞；背根神经节的神经元与自主神经系统；角膜上皮细胞；血管内皮、外皮、平滑肌细胞，最终引发各个器官的病变。 法布瑞氏症的基因位于X染色体上，通常男性的病况较女性来得严重，在美国约有4万分之一的男性罹患此疾病。临床症状通常在儿童与青少年期开始出现，典型的患者会出现肢体末端间歇性的疼痛、皮肤上呈现暗红色斑点且多半分布于下腹部到大腿之间。到了成年之后，出现进行性的肾脏、心血管及脑血管病变，成为威胁生命的主因。 这种疼痛常有烧灼般的特性，当肢体疼痛来袭时，有些患者甚至痛到掉泪、呻吟、在床上翻滚，甚至用冲冷水来减缓疼痛。他们很可能因为疼痛而严重影响生活品质，甚至面临休学、放弃工作的窘境。此病在早期很难被诊断出来，因此常被外人误认为装病而饱受委屈。除此，长期生活在不知名的疼痛恐惧中，也较容易有忧郁倾向。 法布瑞氏症在过去仅能采取症状治疗，随着基因工程技术的进步，使酵素替代疗法成功的运用在法布瑞氏症的治疗上。它不仅止于改善症状，更象征着可进一步延长寿命与提高生活品质。法布瑞氏症的患者若能及早诊断，并依照医师指示接受治疗，相信只要有心经营生活，生命必然充满着活力与希望。

2. 什么是法布里病？法布里病的症状表现有哪些？

法布里病是一种溶酶体贮积病。溶酶体存于在细胞中。溶酶体酶有助于分解其他蛋白质，碳水化合物，脂肪和其他物质。法布里（Fabry）患者，没有足够的酶α-半乳糖苷酶（alpha-GAL）。Alpha-GAL有助于分解成为“ globotriaosylceramide”或“ GL3”的脂肪酸。没有足够的alpha-GAL，溶酶体就会充满GL-不能很好地起作用。法布里病的症状可能包括疼痛发作，尤其是疼痛发作在手和脚上，皮肤上的一串暗红色小斑点被称为血管角膜瘤，出汗能力下降（汗湿症），眼前部混浊（角膜混浊）和听力损失。内部的器官，例如肾脏，心脏或大脑，也可能受到影响，导致进行性肾脏损害，心脏病发作和中风。较轻的法布里氏病可能会在以后的生活中影响心脏或肾脏。


法布里病是由于α-半乳糖苷酶A（α-GalA）酶的活性不足和球囊糖基神经酰胺（GL-3）在人体细胞内逐渐溶酶体沉积所致。
血管皮肤病变（血管性角膜瘤），出汗异常（汗湿症，汗湿症和少汗症），特征性角膜和晶状体混浊以及蛋白尿。肾功能逐渐恶化至终末期肾脏疾病（ESRD）通常发生在男性的第三到第五个十年。在中年，成功治疗ESRD的大多数男性会发展成心脏和/或脑血管疾病，这是发病和死亡的主要原因。杂合女性通常比男性晚发病年龄轻。在正常的整个生命周期中，它们可能相对没有症状，或者症状可能与在具有典型表型的男性中观察到的症状一样严重。

单基因测试。如果未发现病原体变异，则首先进行GLA的序列分析，然后进行基因靶向的缺失/复制分析。可以首先在来自新斯科舍省的个体中进行p.Ala143Pro致病变体的靶向分析（发生率1：15,000）。IVS4 + 919G靶向分析>甲致病变种可以首先在中国首例非典型呈现的个体进行（见分子遗传学）。阿多基因面板。其包括GLA和其它感兴趣的基因（见鉴别诊断）也可以被考虑。

3. 法布瑞氏症的临床症状

临床症状通常在儿童与青少年期开始出现，最显着的症状是间歇性的肢体末端疼痛与感觉异常。除此之外，下腹部与大腿间的皮肤可见暗红色的疹子，出汗的能力减少，眼睛的角膜呈现辐射状或螺旋状浊斑。随着年龄增长，在成人时期出现肾脏、心血管、脑血管病变，最后进展为肾脏衰竭、心脏合并症、早发性中风。另外，部份的患者会呈现肠胃道不适的症状。详细的症状说明分述如下： 疼痛：为最常见也是最早被发觉的症状。疼痛的形式可区分为两种：一种是肢端感觉异常，是指肢体末端经常性的灼热、刺麻与疼痛感；另一种是疼痛危象，是指从肢体末端向外扩散，断续发生的剧烈疼痛感，可持续数分钟至数周之久。通常在运动、疲倦、情绪压力、高温环境、气候变化下较易出现疼痛。疼痛感一般会随年纪的增长而频率减少，但亦有例外。 皮肤病变：是一种暗红色的丘疹，大小从针状到数公厘，多半分布于下腹、肚脐、臀部、阴囊、外生殖器、大腿部位，也可能出现于结膜、口腔与其他粘膜区域，称为血管角质瘤。通常随着年纪而有增加的趋势，但也不一定出现。 排汗能力减少：因排汗减少而引起体温过高、对天气变化极端敏感。 眼睛病变：几乎所有的男性患者与约70%以上的女性带因者具有角膜浊斑的特征，角膜上呈现奶油色的辐射状或螺旋状变化。结膜与视网膜也可能受到影响，呈现程度不等的血管曲张。这些眼睛病变对大多数患者视力并不造成影响，但有些患者仍有视力受损的情形。另外，有某些患者出现晶状体的变化，但较不常见。 肠胃道病变：容易出现腹胀感、进食后腹痛、呕吐、腹泻。 肾脏病变：肾脏功能将逐渐退化，于成人时期开始出现蛋白尿，肾丝球过滤率逐渐下降。若影响浓缩尿液的能力，则会出现多尿、口渴的现象。到了后期，进展为肾衰竭，是此病症最常见的致命合并症。 心脏病变：于成人时期开始出现病变，但严重度有个别差异性，包括：左心室肥大、二尖瓣闭锁不全、心律不整。到了后期，常因冠状动脉疾病而引发心绞痛、充血性心衰竭与心肌梗塞。另外，曾有国外报告表示，某些男性患者仅出现心脏病变，这类型的患者可能有轻微的蛋白尿，体内的α-半乳糖水解酶A仍具有少量活性，称为心脏变异型。 脑血管病变：于成人时期开始出现病变，包括：脑血管梗塞、暂时性脑缺血、基底动脉梗塞、脑出血。常见的症状有严重头痛、单侧麻木无力、视野缺损、昏眩或意识不清、平衡感丧失、说话含糊、表达困难、理解力降低等。 眼科检查：角膜、结膜、视网膜、晶状体检查。 肾功能检查：尿液蛋白质与沉淀物、肌酸酐清除率、血液尿素氮与肌酐酸检查。 心脏与脑血管功能检查：胸部X光、心脏超音波、心电图、核磁共振。 病理检查：肾脏切片检体。 酵素活性检测 A型阿法半乳糖甘酶可藉血浆、血清、白血球或皮肤纤维母细胞培养检测活性。男性患者的酵素活性小于1%，心脏变异型患者的酵素活性小于10%。女性带因者的酵素活性个别差异大，与女性X染色体的随机不活化有关，有些女性带因者的酵素活性落在正常值范围内。对男性患者而言，此法是极为有效与可靠的检测工具，但对女性带因者则无法完全辨别。 法布瑞氏症的基因位于X染色体的长臂上，称为GLA基因。至今，已有超过300个突变被确认出来，大部份的突变具有家族特异性，仅发生于单一家族。目前，基因分析已被运用于临床诊断上，一旦有患者经基因定序分析确认突变，同样的突变亦可用于找寻其他未发病的家族成员与女性带因者。产前诊断：女性带因者可由产前检查确认胎儿是否罹病，其检测方法是在怀孕10-12周时进行绒毛膜采样，或在怀孕15-18周进行羊膜穿刺，以获取胎儿细胞。取得的胎儿细胞经培养后，通常会先作染色体分析以了解胎儿性别。若胎儿为男宝宝，则需作酵素活性检测以确认是否罹病。若得知家族的突变，亦可直接进行突变分析。

4. 法布里病的发病原因

本病为性连锁显性遗传疾病，致病基因定位于X染色体，长臂中段Xq21至Xq24因此，半合子男性病情重，而杂合子女性病情表现多样多数轻度异常，（如仅有角膜环生状混浊）甚至无症状，少数重如男性该基因突变导致α-半乳糖苷酶A（一种溶酶体水解酶）缺乏，使终端α-半乳糖残基不能从中性糖鞘脂（neutralglycosphingolipid）分子上解离而使如此的中性糖鞘脂主要为酰基鞘氨醇三己糖苷（ceramidetrihexoside）也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积，至体内各器官致病。临床发现B型或AB血型的Fabry，病患者常发病早病情重，这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂当α-半乳糖苷酶A缺乏时，它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基，该B及B1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉积，故病情重。1967年Brady等阐明了该病的生物化学缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷导致了神经氨醇分解代谢减低从而导致细胞内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识，现在可以准确地诊断半合子的男性，并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的胎儿。现已明确法布里病是一种X连锁遗传的疾病，缺陷基因位于X染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间变异α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译而且可以得到足够长度的cD-NA不同家族分子排列不同，存在着外显子突变、基因重排和碱基对缺失受影响的半合子男性表现出多系统临床表现，杂合子的女性则有着不同的临床表现，也可无症状但可找到脂质贮积的证据。本病最常见于白种人也见于亚洲人，而西班牙人、葡萄牙人及黑人发生率只有1/4万几乎所有患者都为正常核型，只有一例患者组型为47，XYY本病男性发病及病情较女性重；发病年龄在儿童后期到青少年早期存活期在50岁左右，女性携带者可存活至70岁。

5. 法布雷病的具体症状

Fabry病-（法布雷病）是一种十分罕见的X染色体连锁遗传的鞘糖脂类代谢疾病，其发病机制是由于患者体内α-半乳糖苷酶A先天性缺乏所致，从而使人体代谢产物酰基鞘氨醇三己糖苷和酰基鞘氨醇二己糖苷不能被裂解，在患者血管和各器官广泛蓄积，造成四肢非常剧烈的疼痛，并对肾、心脏、脑、神经等各器官产生严重损害造成病变，病情呈进行性加重发展态势，如得不到有效治疗将危及生命。

临床症状大多会在儿童或青少年期就开始出现，男性症状较重。该病的主要临床表现包括: 　　（1）手、脚发生间歇性的疼痛或感觉异常，其疼痛程度如同烧灼般的感觉，严重时无法正常生活与工作。疼痛可持续数分钟至数天，有时反复出现。疼痛通常在温度较高或季节变化时出现，可在运动后加剧。  
（2）下腹、大腿、阴囊、外生殖器常出现红色或紫黑色的血管角质瘤。病变程度常随年龄加重，患者的耳朵、口腔黏膜、结膜、指甲也可能出现病变。眼部涡状角膜浑浊为该病的特有表现。

6. 法布里病的临床表现

 ⑴皮肤血管角质瘤：是本病特征性损害，发病率约90%，平均发病年龄17岁。以阴囊部角化血管瘤最为明显，常伴有面部毛细血管扩张在皮肤超表层呈簇或葡萄状的点状的鲜红紫红或红黑色的静脉血管扩张区有出血倾向，压之不褪色较大皮疹可有过度角化。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来出生时仅可见以后可扩展成4mm，可高出表面分布于脐膝之间的所谓“坐浴区”（躯干下部臂股、髋部及会阴处），常两侧对称。随年龄增长角质瘤的数量与面积也增多增大。⑵自主神经系统功能失常：神经系统表现常是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁最初表现可发生在年仅5岁的小儿可先于血管角质瘤多年前出现，故儿科医师对此现象的认识十分必要Fabrys病神经系统受损的表现，主要是发作性痉挛掌痛（Fabrys危象）与四肢蚁爬感Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动劳动后，手掌和足底间歇发作性刺痛烧灼痛，向四肢近端放射严重的周期性发作持续数分钟到数周。呈周期性发作疼痛者为77%慢性病程者为89%终身持续者，为90%也可表现为雷诺征腹痛随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻诱发因素有发热天气变暖运动紧张饮酒疼痛程度剧烈时，常伴有疲乏无力发热、出汗与血沉增快而误为风湿查体无神经系统体征。此外尚有37%患者有中枢神经系统损害症状，发病年龄一般大于26岁，表现为脑卒中（占24%），痴呆、被动和压抑社会交往活动障碍等人格改变（占18%）脑脊液检查正常，脑部磁共振成像（MRI）检查可早期发现白质和灰质小的病灶。自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少阳萎与直立性低血压等出现胃肠道症状者约有69%表现为餐后发作性腹痛、腹泻恶心呕吐脂肪不能耐受等，多数患者明显消瘦。⑶眼部病变：眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有晶状体前部和后部的异常，出现白内障及视网膜血管迂曲扩张角膜混浊、角膜漩涡状沉积物尽管这不影响视力或视力轻度减退，特别是女性患者70%～80%可以仅表现出该病的眼部体征，当眼科医师发现患者角膜变性或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys病并建议患者去做基因检查，以便发现该患者的其他家庭成员是否，也患有此病。因此眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的作用。⑷心脏损害：心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一主要表现为传导障碍心肌病，冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞导致心肌梗死，高血压（肾脏缺血导致肾素分泌增加）瓣膜与升主动脉退行性病变（二尖瓣脱垂多见）一般来讲Fabrys病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性仅有正常人的1%～17%如果残余酶活性高，患者可以无症状或仅出现心脏的病变当引起缺血性心脏病时患者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。⑸其他系统器官：Fabrys病患者除以上临床表现外，还可以见到进行性感觉神经性听力丧失（78%）；面部出现水肿嘴唇增厚，唇皱褶增多畸形（56%）；此外，部分患者可出现溶血性贫血淋巴结病、肝脾肿大骨无菌性坏死肌病、肺功能减退免疫功能低下血小板聚集增强而易发生血栓与栓塞。常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适、早饱感恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性疼痛、空肠憩室并肠穿孔如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死其他如心脏损害严重者可出现心绞痛心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。

7. 法布里病的疾病简介

本病又称弥漫性体血管角质瘤（angrakeratomacorporis diffusum universale）或糖鞘脂类沉积症（glycosphingolipidosis）。为性连隐性遗传先天性糖鞘磷脂代谢异常病，男性半合子呈完全表现型，女性杂合子表现轻微或无症状。本病为α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使酰基鞘氨酸己之糖苷在组织中积聚而发病。病变基因位于X染色体长臂中q的X921X924之间。多数于10岁前起病。有四肢疼痛、感觉异常和少汗等表现。皮肤最初为毛细血管扩张，随年龄增长而增多，扩大、呈单个或节状红黑色皮损，压之不褪色，较大皮疹可有过度角化。好发部位为躯干下部、臂、股、髋部及会阴处，常两侧对称，成簇出现。有时毛细血管扩张仅发生于内脏，出现缺血性心脏病及其他内脏器官损害，如腹痛等。眼部出现结膜、视网膜血管弯曲扩张、角膜混浊。肾脏累及表现为高血压、血尿、轻度蛋白尿和脂肪尿以及各种肾小管功能障碍，如浓缩稀释功能、酸化功能等。男性半合子常在10～40岁时出现氮质血症，女性杂合子则表现各异，可为轻型和非进行型。B型和AB型者起病早且较严重。

8. 法布瑞氏症的介绍

法布瑞氏症（Fabry disease）是因X染色体上(Xq22)出现缺陷的遗传疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因发生缺陷，无法代谢的脂质堆积在细胞内的溶小体，进而引发心脏、肾脏、脑血管及神经病变。